一个药物的临床试验失败，就把这个药企的股价腰斩甚至判“死刑”，是否是对长线价值的误判？
撰文
邹继升
编辑
芳晨顿河
5月24日上午，康方生物的依沃西单抗揭盲了III期临床大部分数据，而接下来，便是戏剧性的股价闪崩，涨跌百分比一度超过42%，接近腰斩。
投资者们对III期临床数据的不买账，很快便迎来了戏剧性反转：同日中午，国家药监局宣布通过优先审评审批程序批准依沃西单抗注射液上市。
随之而来的，是股价的迅速回调。而这场戏剧性的股价背后所折射出的，是多数投资人对创新药临床数据的非理性看待，过度重视几个数字，而没有去深究其中的价值。
反转再反转，临床数据如何解读
实际上，此前绝大多数人都对康方生物的依沃西单抗寄予着厚望。
非小细胞肺癌（NSCLC）在癌症领域一直是一个患者规模较大的适应证，目前较为常见的疗法是用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物进行一、二线治疗，而目前主流的药物是三代酪氨酸激酶抑制剂，例如为产业界所熟知的奥希替尼。不过，目前许多药物都在耐药患者上折戟沉沙，包括默沙东研发的大名鼎鼎的K药。而这也是医生，患者和投资者共同期待康方生物所研创新药依沃西单抗的主要原因——它对耐药患者有着非常好的效果。
国内方面，依沃西单抗已纳入多项突破性疗法认定。仅截止至年底，CDE就授予了依沃西单抗三项突破性疗法认定，国外方面，年12月，康方生物与summit达成了一场巨额的BD交易：授予其于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西的独家许可权。这场BD交易的首付款就是5亿美元，而潜在交易总金额，达到了50亿美元。
从药企到投资者到院内医生与患者，从国内CDE到国外药企与美股投资人，所有人都对依沃西单抗寄予着非常高的期待值。
而在5月24日，康方生物迎来了它的“黑色星期五”：股价大跌超42%。而近乎雪崩的恐慌背后，是大家对临床数据的“不买账”。
具体来看，试验组和化疗对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为7.06月vs4.80月，而客观缓解率（ORR）分别为50.6%vs34.4%。投资人看到这几个数据之后，做出的看空判断非常快，而这大概率是源于它们将这个数据简单地和另一家药企ORIENT-31III期临床作了对比。
ORIENT-31研究设置了3个组，对照组为PD-1+化疗、化疗单独治疗组。三组mPFS分别为7.2个月、5.5个月（4.5,6.1）和4.3个月。其ORR为43.9%、33.1%和25.2%。
如果简单对比的话，对于mPFS而言，依沃西单抗比对照组所延长的无进展生存期确实比拿来与之对比的药物不占优势。这被业界认为是康方生物的数据披露后，资本市场集体看空的主要原因。
不过，一些资深的医药投资者却仍然看好依沃西单抗，并认为目前康方生物存在着严重的低估，AK也根本没到判“死刑”的程度。那么，其中的问题出在了哪里呢？
这其中的奥秘，便是在III期临床试验中，纳入患者的基线情况。
依沃西单抗入组的主要是经过三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比为86%，ORIENT-31入组的患者主要是经过一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比77%，而接受过三代TKIs治疗的患者比例在34%-39%之间。
作为一款本身就定位于治疗三代EGFR-TKI耐药患者的药物，康方生物受试者选择无疑对与其后的临床结果解读而言，具有优势。
众所周知，经历过三代治疗的患者，与经过一代或二代治疗的患者相比，其身体状况、长期用药带来的不良反应等方面，有着更复杂的情况。因此，用该项临床试验的mPFS不能简单类比ORIENT-31的数据。
事实上，二者的III期临床已经不是在同一个维度去竞争。康方生物所追逐的，是只用一个双抗降低毒性的同时，能够直接惠及三代耐药的群体。
那么临床数据方面，既然mPFS并不能直接类比，而OS曲线要6月1日才会发表，那么有没有一个数据可以直观反映该药的效果呢？
这便是肿瘤药物领域的金指标：HR（风险比值）。此次依沃西单抗的HR为0.46，表示相比于对照组，依沃西单抗降低了试验中54%的死亡风险，这个值越小，表示降低死亡风险的效果越显著。
相比于HR值，mPFS值有诸多缺陷，例如其仅表示在随访的某一个时间点上疗效的差异，这就存在了时间上的局限性；此外，最重要的事，在不同的临床试验中，由于患者的基线不同，会很大程度影响患者进入临床终点的速度。因此，不同研究间单纯对比中位值来判断疗效差异缺乏合理性，中位值仅在同一研究不同研究组间有可比意义。
而HR值对于研究数据的要求较低，受到个别患者状态的影响较小，并且可以通过单变量或者多变量COX模型进行校正，可包含的协变量包括年龄、性别、疾病分期和体能状态等方面，这使得其更加稳定。
从产业角度来说，依沃西单抗象征着PD-1双抗时代的开启，目前来看，这个迭代的开局并不悲观，仍然非常值得期待。而之后，它也负有着更加重大的使命——挑战K药。
不止康方，创新药企股价的“共有之伤”
事实上，股价易被临床数据所影响而导致不正常的上下波动，这并不是康方生物一家的问题，也不是康方生物一家特有的经历，许多创新药企业，都有着类似的遭遇。
今年2月5日，亚虹医药的股价跌幅一度超过19%，而原因也是研发管线APL-的关键临床数据不理想，未能达到主要研究终点。APL-是一款口服的可逆性MetAP2抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。此次适应证为化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。它是全球第一个在抗肿瘤领域进入关键性/三期临床试验的口服、可逆性MetAP2抑制剂，也是国际上首个进入关键性/三期临床试验的NMIBC口服靶向治疗药物。作为一个首创药物，没有达到研究终点确实对其商业价值具有很大影响。
但一组联用适应证的临床试验失败，真的值得让亚虹医药的市值在一天之内跌去20%吗？事实上，该药物根本不止这一个方案在做临床试验，其同时在NMIBC上布局了三项临床方案，分别是与化疗联用、单药对比化疗以及与免疫药物联用。而目前单药的临床方案已经进入了III期临床，与PD-1替雷利珠单抗也将在年Q3读出顶线数据。
如果说二线治疗只是“开胃小菜”，那么一线治疗才是真正的“正餐”。根据西南证券研报计算，我国NMIBC一线中危新发患者年人数约3万人，而复发率却不到五成。两年、三年的复发率分别为44%与50%。因此，一线治疗才是真正值得