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汇报:中国医院房秋云
汇报:中国医院张荣莉
汇报:中国医院陈好欣
点评:中国医院王骄迎
成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）占ALL的20％～30％，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世前，Ph+ALL患者预后极差，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）被认为CR后获得长期生存的唯一手段。
TKI的出现彻底改变了Ph+ALL的治疗模式，随着TKI联合化疗的应用，Ph+ALL患者的预后显著改善，包括治疗反应率、无疾病生存期（DFS）和总生存期（OS）。其中伊马替尼、达沙替尼等TKI药物已相继用于Ph+ALL的治疗。与一代TKI相比患者服用二代TKI预后更好，长期DFS和OS显著提升，且患者的复发率更低。但针对部分急淋患者，因既往TKIs自身存在疗效不佳或不良反应等问题，将很大程度上影响患者服药依从性和治疗效果。随着更多的新型TKIs面市和免疫治疗的应用，Ph+ALL患者的治疗也有了更多的选择。
本期分享是由中国医院的王迎教授、房秋云教授、张荣莉教授、陈欣教授带来的《氟马替尼治疗Ph+ALL病例》。其中展现多例氟马替尼联合化疗方案用于Ph+ALL一线TKI药物不耐受进行早期转换，及移植后复发的患者。兼顾药物疗效和安全性氟马替尼在临床用药中均表现良好。正如会议主席王迎教授所说，“高效、低*、价廉”是临床医生、患者和研发公司对于药物都希望其无限接近的理想状态。氟马替尼在临床应用中展现的疗效让我们期待更多的患者能够在未来获益！
病例分享一
房秋云医学博士主治医师
毕业于北京协和医学院
从事白血病的临床及基础研究工作
尤其是成人急性淋巴细胞白血病预后相关基因研究，发表文章数篇，参与多项急性白血病科研课题研究
Ph+ALL治疗病例分享
病例1：
患者，女性，47岁。
主因：“乏力两周，多部位出血10天”。
血常规：WBC:61.56ⅹ10^9/L，Hb86g/L，PLT:10ⅹ10^9/L。
骨髓：形态：可见90%原始、幼稚淋巴细胞。
免疫分型：符合ALL表型。
染色体核型：计数6个细胞，可见克隆性异常t（9；22）。
血液系统疾病基因突变筛查：密切相关：无；可能相关位点：PAX5，突变频率74%。
融合基因：BCR/ABL定量：.54%。
病例2：
患者，女性，26岁。
主因：“皮肤瘀斑、牙龈出血1月”。
血常规：WBC:3.69ⅹ10^9/L，Hb69g/L，PLT:27ⅹ10^9/L。
骨髓形态：可见约70%原始、幼稚淋巴细胞。
免疫分型：符合ALL表型。
染色体核型：47,XX,+5,t(9；22)(q34;q11.2)[4]/46,XX[2]。
血液系统疾病基因突变筛查：密切相关：FLT3-TKD。
融合基因：BCR/ABL定量：.8%。
诊疗思路
TKI药物在Ph阳性急淋治疗中占有重要地位。
诊疗方案
病例1院外诉恶心、呕吐严重，需用口服止吐药物治疗，考虑为伊马替尼不良反应，嘱剂量由mg减至mg。
病例2患者周身皮疹，伴瘙痒，考虑伊马替尼不良反应，嘱院外停药，停药后皮疹消失。
伊马替尼在临床应用中存在的问题是转换用药的重要因素。
二代TKI与一代对比，更易实现早期分子学反应。
氟马替尼与其他二代TKI的比较（非头对头比较），细胞遗传学和分子学反应疗效相当。
TKI药物安全性/*副反应比较，氟马替尼更具安全性优势。
二次入院
病例1：
复查骨髓：形态学：完全缓解。
MRD：阴性，BCR/ABL定量：0%。
患者仍诉恶心、呕吐明显，无法耐受，将伊马替尼改为氟马替尼。
症状明显好转，持续应用氟马替尼。
共行4疗程化疗，骨髓持续缓解，目前已行同胞全合异基因造血干细胞移植，并且患者目前完成异基因造血干细胞移植6月余，.9.9始患者继续口服氟马替尼mg维持治疗，复查融合基因均为阴性。
病例2：
复查骨髓：形态学：完全缓解。
MRD：阴性，BCR/ABL定量：0.%。
患者入院后将伊马替尼改为氟马替尼。
症状明显好转，持续应用氟马替尼，共行3疗程化疗，骨髓持续缓解，医院行父供女半合造血干细胞移植。
病例总结
1.目前Ph+B-ALL常规治疗方案：TKI联合化疗药物。
2.常规应用伊马替尼，无法耐受不良反应，可更改为二代药物治疗。
3.自主原研药物氟马替尼：疗效好，不良反应小，患者耐受好。
专家点评
无论是临床医生、患者还是研发公司都希望药物无限接近理想状态，即高效、低*、价廉。伊马替尼作为一代TKI，开启了肿瘤分子靶向治疗时代。其疗效已得到临床证实，但就如房教授在病例中遇到的问题，伊马替尼包括后续的二代、三代TKI也不是非常理想，都有各自副反应问题，每个患者对TKI耐受性也不同。
对于Ph+急淋，我们曾经做过的一个真实世界研究显示，持续使用TKI的患者的疗效明显优于间断使用的患者，而后者疗效又优于彻底不规律使用的患者，所以年中国成人Ph+ALL诊断与治疗指南优先推荐持续使用TKI药物，马上新更新的年中国成人Ph+ALL诊断与治疗指南也持有相同的观点。如果该TKI药物副反应比较小，持续使用就更为可能。从房教授提供的两个病例中可以看到，一线使用伊马替尼由于一些不良反应导致TKI反复停用，转换氟马替尼后，疗效良好且不良反应更低，患者能够更好地坚持用药。氟马替尼的优势体现在提高患者的生活质量，提供更多的安全获益。
氟马替尼的慢粒适应症医保已经覆盖，随着临床实践中应用越来越多，氟马替尼在未来也有可能获得Ph+急淋的适应证，希望未来也能纳入医保，早一步实现“高效、低*、价廉”。
病例分享二
张荣莉医学博士副主任医师
中国医院干细胞移植中心
天津市医学会感染病学分会青年委员
多年从事急慢性白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等疾病的诊断、治疗及造血干细胞移植，积累了丰富的临床经验
并参与多项国家重大专项研究、国家自然科学基金及临床研究
氟马替尼治疗Ph+ALL移植后MRD阳性复发病例
患者基本情况：
患者，男，50岁。
.10.23以“双眼肿胀、流泪1月，间断口腔溃疡2周”为主诉入院。
起病血常规：WBC.59×10^9/L，Hb87g/L，PLT92×10^9/L。
辅助检查：
入院诊断
Ph+ALL（CommonB）
治疗方案
预治疗：CP。
诱导化疗：VDCP+IMA(mg/d)。
疗效：CR,流式MRD：0.13%；BCR/ABLP：19.67%。
巩固化疗：IMA+CAM*2；流式MRD：0.04%；BCR/ABLP：3.71%；DAS+HD-MTX；DAS+VDCD；流式MRD：4/48万个细胞；BCR/ABLP：0.05%。
移植疗效：
移植后0.5m,1m,2m,3m,4.5m,6m：
骨髓：CR；MRD(-)；完全供者嵌合。
合并症：
1.II度aGvHD(皮肤、肝脏）
2.肺炎
3.出血性膀胱炎
4.CMV血症
入院后复查骨穿(.4.2)：
形态：CR；流式:MRD(-)；STR：99%。
融合基因：BAR/ABLP：0.06%；ABL激酶突变（-）。
明确诊断
PH+ALL-MSD-SCT分子生物学复发
治疗方案
.4.91、达沙替尼mg/d；2、减停免疫抑制剂。
.4.23复查骨穿：
形态：CR；流式：MRD(-)；STR：99%。
融合基因：BAR/ABLP:0.1%；ABL激酶突变（-）。
.4.27AZA(mg/d*7)+氟马替尼(--mg/d)。
.5.18复查骨穿：
形态：CR；流式：MRD(-)；STR：99%。
融合基因：BAR/ABLP：0%。
病例思考
HSCT仍是Ph+ALL的首选治疗，单纯的化疗并未优于HSCT。
Allo-HSCT后TKI维持治疗的获益：维持治疗和非维持治疗组患者的5年复发率分别为10.2%和33.1%（P=0.），5年DFS分别为81.5%和33.5%（P0.）。
1-，例造血干细胞移植患者接受TKI治疗研究：预防与否对复发及生存无影响；移植时的疾病状态对预后起关键作用。
病例总结
ALL-SCT后TKI应用仍存在很多问题有待临床试验证实：如哪些患者使用TKI治疗能够获益，如何确定TKI的开始时间，持续时间问题，不同TKI的选择问题等等。
专家点评
这个病例给我带来两点体会，一是患者依从性的重要性；二是治疗在不断进步，应用了化疗联合TKI药物、异基因造血干细胞移植、CAR-T等各种手段，希望后续患者能够获得更好的生存。该患者移植后出现复发，使用了阿扎胞苷联合氟马替尼，在治疗过程中有疗效的体现，并表现出良好的安全性，因为此患者处于严重肝病的状态，使用阿扎胞苷联合氟马替尼治疗，并未使肝功能问题加重，所以氟马替尼安全性表现令人放心。如张教授所说，Ph+急淋移植后TKI的使用还有很多问题需要探讨，如药物的选择，使用的时机等，这就需要我们大家有更多地尝试，有更多的机会分享和探讨病例，为今后的临床实践做出更好的指导。
病例分享三
陈欣副主任医师
从事造血干细胞移植及血液肿瘤临床工作近20年
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
天津市中西医结合重症医学会委员
中华医学会细菌感染与耐药防治分会青年委员
天津市输血协会青年委员
天津市血液与再生医学学会会员
以第一作者身份发表SCI及核心期刊文章9篇，参与天津市级课题2项，参与编写基础血液学、新版诊疗常规、万方数据库干细胞移植相关内容、临床血液学杂志专家专栏等
Ph+急淋移植后早期复发应用氟马替尼病例
患者基本情况：
患者，女，44岁。
.7因腹胀、皮肤瘀斑就诊。
辅助检查：
起病：WBC5X10^9/L,Hb70g/L,PLT6X10^9/L。
骨髓形态：ALL。
免疫分型：92.7%异常细胞群，表达CD10,CD19,CD79a,HLA-DR,部分表达CD22,不表达CD,CD33,CD34,CD7,CD64,CD3,CD14,MPO,CD13,CD15,CD11b。
BCR/ABLP定量：35.76%。
染色体:46,XX[3]。
入院诊断
Ph+ALL
治疗方案
通过往期研究数据分析，该患者可以采取自体移植的方式。
患者移植前发现BCR/ABLP定量转阳，分子生物学复发后患者不再适合自体移植，更改移植方式后暂无合适供者，继续进行诱导化疗。
患者前期出现多种耐药菌感染病史，属于移植高危患者，预处理方案有所调整。
移植28天复测融合基因，BCR/ABLP定量：0.18%，出现早期分子生物学复发。
患者不可早期减停免疫抑制剂，参考氟马替尼在CML诊疗应用经验，氟马替尼与现有二代TKI的疗效类似（非头对头比较），副作用小。
最终选择氟马替尼mg（联用CSA、伏立康唑/泊沙康唑，氟马替尼根据文献研究进行减量）。
目前GVHD控制，MP、芦可替尼减停，氟马替尼mgQd，脱离血制品输注，院外随诊。
目前GVHD控制，MP、芦可替尼减停，氟马替尼mgQd，脱离血制品输注，院外随诊。
专家点评
该病例是移植后Ph+急淋出现反复应用氟马替尼成功控制病情的病例，很多移植病例的诊疗都不是一帆风顺的，医生需要处理各种各样的并发症，相对应需要应用各种各样的药物，而药物又带来各种各样的*性，因此药物的不良反应越小越能够带给医生更多的安全感和使用信心，这也是氟马替尼在众多TKI药物中的优势。综合以上两个移植后的病例，氟马替尼在患者本身病情复杂的情况下，包括有严重肝病问题时，都没有出现不耐受或不良反应加重的情况，同时做到了有效而且低*。
专家总结
王迎医学博士主任医师
硕士生导师
中国医学科学院血医院白血病中心
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会委员兼秘书长
中国康复医学会血液病康复专委会青年工作组第一届副主委
中国医药教育协会白血病分会常务委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员
《中华血液学杂志》通讯编委
美国Emory大学Winship肿瘤研究所博士后
主要从事白血病的临床和基础研究工作
氟马替尼主要还是应用于CML，在Ph+急淋患者中使用相对较少，但是从以上几个病例可以看到，没有适应症和指南推荐的情况下，临床医生仍然选择使用氟马替尼一定是有深入考虑。首先是有效，其次是不良反应低，在一些特殊情况下尤其是治疗需要低不良反应的时候，医生就会想到氟马替尼。所以希望大家在临床工作中更多的尝试使用氟马替尼，只有不断尝试才能获得更多的信心，进而汇聚成为更多更强的证据，以此支持氟马替尼未来获得Ph+急淋适应症和指南推荐，也让更多的患者在未来获益！
参考文献
1.中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（年版）
2.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(年版)[J].
3.中华血液学杂志,,37(10):-.
文稿/美编IFLORA
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